Il nuovo componente scoperto nel sangue
I mitocondri come importanti biomarcatori nella diagnosi delle malattie
I mitocondri sono il centro della respirazione cellulare e svolgono un ruolo importante nel metabolismo energetico. La loro funzione nella comunicazione intercellulare e la presenza di un proprio genoma li rende un ricco magazzino di informazioni per l’individuazione e la prevenzione di diverse patologie come il cancro.
Il ruolo fondamentale dei mitocondri
I mitocondri sono considerati fonti energetiche della cellula grazie alla loro funzione nel metabolismo e nella segnalazione cellulare. La loro presenza negli organismi unicellulari e nei mammiferi nasce da un’antica simbiosi tra cellule eucarioti primitive e procarioti aerobici (Roberts, 2017; Lane et al., 2010).
Oltre ad assorbire i nutrienti prendono anche parte ad altri processi come:
- la segnalazione del calcio
- la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS)
- la morte cellulare
Sono funzioni confermate anche dagli studi di Rizzuto et al. (2012) e Murphy et al. (2016).
I mitocondri hanno conservato molte delle loro caratteristiche batteriche primordiali come la lunghezza, la doppia membrana e il genoma circolare (Friedman et al., 2014).
Le ricerche (Thierry et al., 2016; Chiu et al., 2003) hanno scoperto che alcuni loro componenti di derivazione cellulare possono essere presenti anche nello spazio extracellulare.
In che modo é possibile trovare mitocondri intatti nel plasma nonostante la mitofagia intracellulare?
Gli studiosi ipotizzano che la loro degradazione avvenga a livello del plasma e che il loro contenuto venga rilasciato nel flusso sanguigno. Sono stati trovati frammenti di DNA mitocondriali nel fluido fisiologico di soggetti sani e pazienti con diverse malattie (Yu, 2012). Gli organelli infatti ospitano molti modelli molecolari associati a danni (DAMP) tra cui DNA, lipidi e metaboliti in grado di attivare le cellule immunitarie e indurre una risposta infiammatoria (Grazioli et al.,2018).
Alcuni studi hanno suggerito che il DNA mitocondriale potrebbe essere incapsulato in vescicole extracellulari come esosomi e microvescicole e fungere da messaggero in molti sistemi biologici (Sansone et al., 2017). Recentemente é stato scoperto la loro migrazione da una cellula all’altra (Torralba et al., 2016) sia in condizioni fisiologiche che patologiche come nelle lesioni tissutali e nel cancro (Rodriguez et al., 2018).
Il trapianto clinico di mitocondri é per questo un’area attiva di ricerca nonostante i meccanismi specifici e i fattori critici del trasferimento tra cellule donatrici e riceventi sia ancora poco conosciuto.
La traslocazione del DNA mitocondriale ha importanti conseguenze sulla risposta cellulare
Il DNA privo di cellule (McfDNA) é un importante biomarcatore grazie al suo potenziale ruolo nelle applicazioni diagnostiche di:
- diabete
- infarto miocardico acuto
- cancro
- condizioni fisiopatologiche come i traumi (Sudakov et al., 2015; Sanchez et al., 2018)
Anche se il McfDNA promette diverse applicazioni cliniche non esistono ancora informazioni sulla sua origine, composizione e funzione. La sua struttura inoltre è ancora sconosciuta.
Nel caso del DNA circolante di originale nucleare (NcfDNA) invece sono attualmente disponibili molte informazioni anche grazie alla conoscenza della sua caratterizzazione (Otandault et al., 2019). Sono noti infatti i fattori di trascrizione presenti nelle strutture associate al DNA libero da cellule stabilizzate (cfDNA) nel flusso sanguigno (Sanchez et al., 2018; Meddeb et al., 2019).
Secondo Dache et al. (2019) vi sono importanti differenze di configurazione tra i diversi tipi di DNA poiché quello mitocondriale é un genoma senza istoni protettivi e quindi più sensibile al degrado nella circolazione.
Studi recenti (Meddeb et al., 2019) hanno rivelato l’esistenza di un numero maggiore di copie del genoma mitocondriale rispetto a quello nucleare nel plasma di individui sani. Il McfDNA é quindi sufficientemente stabile per essere isolato e quantificato (Fliss, 2000) implicando la presenza di strutture che proteggono la molecola.
A tal proposito Dache et al. (2019) hanno voluto dimostrare come la preparazione del sangue con piastrine a riposo contenga mitocondri funzionali.
In collaborazione con il team guidato dal ricercatore Inserm Alain R. Thierry presso il Montpellier Cancer Research Institute ha analizzato le modalità di secrezione mitocondriali dalle cellule in vivo e dalle colture tumorali.
Durante il periodo di ricerca di sette anni il team ha utilizzato diversi approcci tecnici e metodologici per identificare le strutture contenenti McfDNA nel sangue periferico. Con la centrifugazione e la filtrazione seriale seguite da metodi basati sulla reazione a catena della polimerasi e del sequenziamento dell’intero genoma è stato possibile rilevare il genoma contenente proteine specifiche della membrana mitocondriale.
Successivamente l’analisi del consumo di ossigeno degli organelli ha permesso di confermare la loro fattibilità funzionale.
Il ricercatore Thierry ha affermato:
“Se consideriamo il numero assoluto di mitocondri extracellulari trovati nel sangue dobbiamo chiederci perché una tale scoperta non sia mai stata fatta prima”.
La ricerca potrebbe infatti ampliare notevolmente la portata della biologia mitocondriale nella comunicazione cellula-cellula. La presenza di mitocondri intatti senza cellule si rileva quindi anche in normali condizioni fisiologiche probabilmente a causa dell’elevata diluizione nel plasma e nei terreni di coltura cellulare. Sono stati inoltre osservati genomi mitocondriali intatti nel frammento di DNA libero presente sia in individui sani che in quelli con malattie mitocondriali.
Gli studiosi della ricerca di Thierry et al. (2019) ipotizzano che il mcfDNA ritardi il suo degrado a causa delle nucleasi circolanti e che quindi sia libero di circolare nello spazio extracellulare (Newell et al., 2018).
Al riguardo il ricercatore Thierry ha aggiunto:
“I mitocondri extracellulari potrebbero svolgere vari compiti come messaggero per tutto il corpo”.
In conclusione la ricerca ha dimostrato per la prima volta la presenza nel sangue di mitocondri liberi da cellule circolanti. La ricerca futura dovrà focalizzarsi sui potenziali ruoli di questi organelli nelle comunicazioni cellula-cellula, nella risposta immunitaria e nell’infiammazione dei tessuti. E’ necessario infatti considerare le ampie implicazioni mitocondriali nell’eziopatogenesi, nella diagnosi prenatale e nel trattamento di malattie come il cancro.
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Fonti:
INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale). "A new blood component revealed." ScienceDaily. ScienceDaily, 23 January 2020.
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