L'AI può determinare quale tipologia di pazienti con infezione da HIV-HCV occorre trattare con antivirali

Le nuove tecnologie aiutano a stabilire le priorità di trattamento nei casi di epatite C e HIV

Ad oggi é possibile individuare dei criteri per stabilire con quale priorità iniziare i trattamenti nei pazienti con infezione da virus dell’epatite C-HCV? Uno studio ha utilizzato le recenti tecniche di reti neurali per identificare i fattori di rischio nei pazienti che presentavano sia infezione HCV che la comorbidità con HIV.

Le novità nel trattamento dell’epatite C

L'infezione da virus dell’epatite C cronica (HCV) é una delle principali cause di cirrosi, trapianti di fegato ed è correlata ad un’altissima mortalità in tutto il mondo (WHO, 2017). La probabilità che un paziente affetto da HIV contragga anche l’HCV é data dalla condivisione delle vie di trasmissione delle due patologie (Wiessing et al., 2014) con conseguente rapida progressione e decesso del paziente (Macias et al., 2009; Pineda et al., 2007).

La gravità della comorbidità ha reso obbligatoriol'utilizzo di farmaci antivirali ad azione diretta (DAA) e particolarmente efficaci per la guarigione (AASLD, 2018). Un fenomeno talmente conosciuto che la Spagna, già in prima linea per un accesso universale e gratuito dell’assistenza sanitaria, ha scelto di ampliare la sua offerta.

Grazie alla Strategia Nazionale Spagnola il trattamento dell’HCV ha infatti stabilito diversi criteri per l’avvio e la definizione dei criteri utili a stabilire delle priorità al trattamento (Resino et al., 2011) anche a causa dell’alto numero di pazienti in lista di attesa (Omland et al., 2011; Truong et al., 2016). Questo si é rivelato una mossa vincente che ha avuto un impatto benefico a breve termine sulla salute dei pazienti (Lamers et al., 2008).

Comprendere come rallentare il decorso sintomatologico e sviluppare una qualità della vita migliore per il paziente é purtroppo uno dei punti deboli del trattamento nonostante sia stato convalidato e accettato dalla comunità scientifica. In che modo dunque l’intelligenza artificiale potrebbe aiutare ad identificare le variabili che limitano l’assorbimento del trattamento anche laddove sono soddisfatti i criteri di priorità?

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Le reti neurali per la convalida dei trattamenti farmacologici per l’HCV

Sono numerosi gli studi che si sono focalizzati sull’implementazione delle reti neurali artificiali percettrone multistrato (ANN). Ampiamente utilizzate per modellare le funzioni non lineari (Bishop et al., 1995) si sono rivelate altamente efficaci nel prevedere la risposta virologica alla terapia dal genotipo dell’HIV (Wang et al., 2009).

Resino et al. (2011) hanno inoltre utilizzato la stessa metodologia con dati provenienti dal sangue periferico dei pazienti e analizzando l’RNA come fattore predittivo della fibrosi tipica della comorbidità HIV/HCV. Lo studio di Rivero-Juàrez et al. (2020) ha sfruttato in larga misura le potenzialità delle reti neurali per la classificazione automatica di pazienti con priorità sul trattamento.

A tal proposito sono state utilizzate tre specifiche tipologie di ANN differenziate in base alla loro funzione:

• Rete neurale dell’unità di prodotto o PUNN (Durbin et al., 1989). Sono altamente versatili per l’implementazione delle funzioni di alto ordine e utilizzano solo un piccolo numero di neuroni con unità moltiplicative anziché additive (Schmitt, 2002).
• Rete neurale di unità sigmoidea o SUNN (Bishop et al., 1995). Utilizzano funzioni di trasferimento sigmoide ed é il modello più utilizzato grazie alla sua capacità di approssimare qualsiasi funzione continua con sufficiente precisione.
• Rete neurale di funzione di base radiale o RBFNN (Billings et al., 2007). Questo modello presenta due vantaggi principali quali la semplicità della sua struttura e la velocità degli algoritmi di apprendimento che utilizza.

Nessuno di questi modelli inoltre necessita di una popolazione ridotta di neuroni per risolvere il task (Hornik et al., 1989) rendendoli molto efficaci per l’identificazione del numero di caratteristiche del paziente. L’obiettivo principale dello studio di Rivero-Juàrez et al. (2020) é quello di sviluppare un modello di classificazione empirica e dettagliata delle condizioni necessarie per somministrare o meno il trattamento con farmaci antiretrovirali.

Gli studiosi hanno quindi applicato le loro scoperte su una coorte di pazienti denominata HERACLES. Il campione includeva 2940 pazienti con HIV in comorbidità con infezione cronica da HCV attiva provenienti da 19 centri di riferimento in Andalusia. La coorte è stata istituita nel marzo 2015 con l'obiettivo principale di valutare l’efficacia del trattamento dell’HCV.

Seguiti per tre mesi con uno specifico iter clinico i pazienti sono stati analizzati per un periodo di due anni. Il trattamento é stato somministrato seguendo i criteri di definizione delle priorità stabiliti dal Piano Strategico Nazionale Spagnolo.

Per poter accedere infatti é necessario valutare:

• età
• sesso
• modalità con cui é stato contratto l’HIV/HCV
• genotipo dell’HCV
• storia farmacologica per l’epatite C
• presenza di disturbi psichiatrici maggiori attivi
• gravità della malattia come lo stadio della fibrosi epatica ed eventuali manifestazioni extraepatiche
• comorbidità ed epidemiologia come il rischio di trasmissione nella popolazione o le donne che progettano una gravidanza (Resino et al., 2011)

La decisione finale per iniziare la terapia é stata inoltre confermata dal medico responsabile.

Dal punto di vista clinico i pazienti sono stati suddivisi a seconda di eventuale abuso recente di droghe o utilizzo di terapia sostitutiva con oppioidi (OST) permettendo di identificare i seguenti cluster:

• PWID a vita: persone che hanno utilizzato droghe nel corso della vita ma anche non ne hanno abusato o hanno ricevuto OST
• OST-PWID: persone che hanno ricevuto terapia ma che non hanno interrotto l’uso di droghe da almeno tre mesi
• PWID recente: persone che hanno utilizzato droghe negli ultimi tre mesi

A questa analisi si é aggiunto l’utilizzo dell’elastografia epatica transitoria Fibroscan per misurare la rigidità epatica (LSM) e lo stadio della fibrosi epatica.

Una volta effettuato il follow-up lo studio di Rivero-Juàrez et al. (2020) ha fornito i seguenti risultati:

• 1348 pazienti hanno soddisfatto i criteri del piano strategico
• 604 non hanno raggiunto la soglia minima per accedervi

I restanti 988 pazienti che non hanno ricevuto terapia si sono ulteriormente divise in: 

• 305 hanno soddisfatto i criteri
• 683 non rientravano nel piano strategico

E’ stato dimostrato inoltre che la variabile PWID recente é il principale fattore limitante l’assorbimento del trattamento anche nei casi in cui sono stati soddisfatti i criteri di priorità. La criticità potrebbe causare un aggravamento della diffusione dell’HCV nella popolazione e la comparsa di focolai. La preoccupazione deriva infatti da un recente focolaio associato al consumo di ossimorfone negli Stati Uniti che conferma l’importanza di un adeguato trattamento preventivo (Peters et al., 2016).

In conclusione i PWID recenti dovrebbero essere considerati come la popolazione prioritaria per l’implementazione del trattamento per l’HCV. Questo permetterebbe di ridurre al minimo il rischio di infezione da epatite C acquisito in comunità e massimizzando l’impatto della terapia.

L’utilizzo del protocollo dell’Intelligent Network Disruption Analysis (INDRA) é dunque una strategie efficace per l’interruzione della trasmissione dell’HCV (Campo et al., 2018). Il processo decisionale delle reti neurali con funzioni di base radiale é uno strumento utile per elaborare o modificare piani strategici di prevenzione e trattamento delle malattie infettive. E’ importante inoltre focalizzarsi sull’analisi dei fattori clinici, epidemiologici e geografici nei casi in cui il trattamento non dovesse avere successo per individuare ulteriori terreni di ricerca.

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Fonti: 

Bishop C.M., et al. (1995) Neural networks for pattern recognition. Oxford university press

Macias J., Berenguer J., Japón M.A., Girón J.A., Rivero A., López-Cortés L.F., et al. (2009) Fast fibrosis progression between repeated liver biopsies in patients coinfected with human immunodeficiency virus/hepatitis C virus. Hepatology;50(4):1056–1063.

Resino S., Seoane J.A., Bellón J.M., Dorado J., Martin-Sanchez F., Álvarez E., et al. (2011) An artificial neural network improves the non-invasive diagnosis of significant fibrosis in HIV/HCV coinfected patients. Journal of Infection. ;62(1):77–86. 

Wang D., Larder B., Revell A., Montaner J., Harrigan R., De Wolf F., et al. (2009) A comparison of three computational modelling methods for the prediction of virological response to combination HIV therapy. Artificial Intelligence in Medicine ;47(1):63–74.