Nobel per la medicina 2019: chi sono i vincitori e quali sono le loro scoperte
I vincitori del Nobel 2019 e la loro importante scoperta sulle cellule e l'ossigeno
Il premio Nobel per la medicina per il 2019 è stato assegnato a William Kaelin Jr., professore dell’Harvard University e al Dana-Faber Cancer Institute di Boston, Sir Peter J. Ratcliffe, direttore della clinica presso il Francis Crick Institute e Gregg Semenza, professore della Johns Hopkins University di Baltimore, Maryland, per la loro scoperta sull'adattamento delle cellule alla disponibilità dell’ossigeno.
La necessità dell'ossigeno per sostenere la vita è stata compresa sin dall'inizio della biologia moderna. I meccanismi molecolari alla base del processo per il quale le cellule si adattano alle variazioni dell'apporto di ossigeno erano sconosciuti fino al lavoro dei tre ricercatori.
I vincitori
A partire già dagli anni ’90, Gregg Semenza aveva identificato un fattore di trascrizione che regola le risposte dipendenti dall’ossigeno e l’ha denominato fattore HIF (Hypoxia Inducible Factor). Questo fattore è composto da una porzione sensibile all’ossigeno (HIF-1α) e una costituita da proteine non regolate dall’ossigeno (ARNT).
Il suo lavoro pionieristico portato avanti insieme a Sir. J.Ratcliffe, ha permesso di scoprire di più su un meccanismo fondamentale di adattamento alla mancanza di ossigeno basato sull’aumento di eritropoietina (EPO). EPO è un ormone che innesca l’aumento dei livelli dei globuli rossi nel sangue, non solo nei reni dove è normalmente prodotto ma in tutti i tessuti dell’organismo.
Nel 1995 William Kaelin Jr. è stato impegnato nello studio del gene soppressore del tumore von Hippel-Lindau e, dopo l'isolamento del primo clone a lunghezza intera del gene, ha mostrato che poteva sopprimere la crescita tumorale nelle linee cellulari tumorigeniche mutanti di VHL.
Il gene VHL infatti codifica una proteina che protegge dal cancro e, nel caso di VHL non funzionante in alcune famiglie studiate dal ricercatore, i geni regolati dalla mancanza di ossigeno erano presenti in misura superiore alla norma.
La combinazione dei loro lavori ha permesso di dimostrare che il livello di ossigeno presente nella cellula animale permette la risposta dell’espressione genica ai cambiamenti dell’ossigeno, stimolando l’organismo ad avere risposte immediate all’ossigenazione attraverso il lavoro di trascrizione del fattore HIF. Ha permesso inoltre di capire le modifiche chimiche che avvengono in posizioni specifiche della struttura HIF-1α.
Il loro lavoro ha spiegato in che modo questa proteina venga rapidamente degradata grazie ad enzimi sensibili all’ossigeno, chiamati prolil idrossilasi.
I lavori di Ratcliffe, Kaelin e Semenza si inseriscono in un filone di ricerca già delineato precedentemente da altri due Premi Nobel: Otto Warburg nel 1931 che scoprì le basi enzimatiche per la respirazione cellulare; Corneille Heymans nel 1938 e i suoi studi sul ruolo del sistema nervoso nella risposta respiratoria all’ossigeno.
Come le cellule percepiscono e si adattano alla disponibilità di ossigeno
Le cellule animali subiscono cambiamenti fondamentali nell'espressione genica quando ci sono cambiamenti nei livelli di ossigeno nell'ambiente circostante.
Secondo la tassonomia molecolare, quando le cellule animali iniziarono durante l’evoluzione ad organizzarsi in strutture tridimensionali multicellulari, la risposta al flusso di ossigeno divenne più di una reazione autonoma di adattamento delle cellule ai cambiamenti metabolici interni.
Queste strutture hanno infatti sviluppato risposte sempre più complesse per poter:
- rimodellare i tessuti per adattarsi a livello di ossigeno alterati (in caso di lesioni)
- adattare l’organismo per compensare i cambiamenti di ossigenazione (in caso di esercizio fisico).
Un caso particolare è quando ci ritroviamo ad alta quota e le variazioni dei livelli di ossigeno nel sangue vengono rilevate da cellule specializzate nei nostri reni che producono e rilasciano l’ormone eritropoietina (EPO). Di conseguenza, EPO attiva la sintesi dei globuli rossi (eritropoiesi) nel midollo osseo, portando una maggiore concentrazione di eritrociti nel nostro sangue che, a sua volta, aiuta il corpo ad adattarsi alla riduzione parziale dell’ossigeno.
Questi meccanismi di regolazione dell’ossigeno avvengono quindi sia durante normali eventi fisiologici sia in processi patologici come il cancro e l’infezione.
Da ricerche precedenti dei tre studiosi è emerso che queste variazioni locali e transitorie della pressione dell’ossigeno attivano risposte critiche nelle cellule e nei tessuti rimodulando la trascrizione genica. Successivamente, questo processo modifica il metabolismo cellulare, dando il via ad alterazioni dello sviluppo mentale, rigenerativo e di difesa.
L’importanza della scoperta per la cura delle malattie
Kaelin aveva già studiato il gene VHL e il suo legame con la predisposizione a determinati tumori. La VHL, infatti, è un gene soppressore del tumore, agendo da inibitore della crescita delle cellule tumorali nei pazienti con mutazioni di VHL.
In alcuni lavori del 1996, la collaborazione tra il gruppo di lavoro di Kaelin e di Mark Goldberg ha dimostrato che un certo numero di geni target HIF eccedevano nelle linee cellulari mutanti VHL (Iliopoulos et al., 1996), ipotizzando che la risposta HIF e la patogenesi legata al VHL potevano essere collegati in qualche modo.
La scoperta apre la strada a future applicazioni per inibire il percorso HIF, così da rallentare la progressione di alcuni tumori che sono indotti dalle mutazioni VHL. Uno di questi è uno specifico bloccante della funzione EPAS1, già descritto da Kaelin e colleghi utilizzando modelli animali (Cho et al., 2016).
La funzione HIF può aiutare nel trattamento di una vasta gamma di malattie, in quanto è stato dimostrato il ruolo centrale dell’HIF nella funzione immunitaria, nella formazione della cartilagine e nella guarigione delle ferite. Al contrario, la sua inibizione potrebbe essere utilizzata per la prevenzione di alcune tipologie di tumori e malattie cardiovascolari come ictus, infarto e ipertensione polmonare.
L' importanza degli studi in questo campo è affiancata anche dal lavoro di supporto psicologico delle professioni sanitarie, come sottolineato dal nostro corso ECM FAD "Corso base di psiconcologia" dove la combinazione degli aspetti psicologici e l'avanzamento delle scoperte biologiche costituisce un punto di partenza per sviluppi di ricerca futura.
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Fonti:
https://www.lescienze.it/news/2019/10/07/news/nobel_per_la_medicina_ai_sensori_cellulari_per_l_ossigeno-4572847/
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/advanced-information/
Cho, H., Du, X., Rizzi, J.P., Liberzon, E., Chakraborty, A.A., Gao, W., Carvo, I., Signoretti, S., Bruick, R.K., Josey, J.A., et al. (2016). On-target efficacy of a HIF-2alpha antagonist in preclinical kidney cancer models. Nature 539, 107-111.
Iliopoulos, O., Levy, A.P., Jiang, C., Kaelin, W.G., Jr., and Goldberg, M.A. (1996). Negative regulation of hypoxia-inducible genes by the von Hippel-Lindau protein. Proc Natl Acad Sci U S A 93, 10595-10599