La giusta combinazione di farmaci antitumorali a tempo record: ora é possibile grazie ad un nuovissimo chip
La somministrazione farmacologica tramite chip può migliorare la terapia contro il cancro al cervello
Il glioblastoma (GMB) é il tumore cerebrale maligno più comune. La sua incidenza e la sua resistenza alle tradizionali terapie ha portato la comunità scientifica a ricercare nuovi trattamenti. Il team di ricerca dell’Università di Houston ha prodotto un chip per la somministrazione di farmaci simultanei per generare una condizione ottimale di farmaci chemioterapici.
La combinazione di farmaci chemioterapici può essere una soluzione per il tumore al cervello
Il glioblastoma multiforme (GBM) é un glioma estremamente invasivo di altro grado e rappresenta la forma più comune e aggressiva di cancro al cervello. Ha una prognosi sfavorevole con una sopravvivenza di soli 11 mesi dalla diagnosi e 6-21 mesi nei partecipanti della sperimentazione clinica (Liu, 2016; Stupp et al., 2015).
Il National Institute of Health ha rilevato 23.800 casi di cancro al cervello negli Stati Uniti solo nel 2017 (Siegel et al., 2017).
Il GBM ricorre ad una frequenza elevata anche dopo la resezione del tumore e terapia adiuvanti.
I trattamenti standard sono:
- radiazioni chemioterapia con temozolomide (TMZ) per prima diagnosi
- chemioterapia con bevacizumab (BEV) per GMB ricorrente
- craniotomia massima sicura
Le risposte variabili al trattamento farmacologico sono comuni a causa di eterogeneità intra-tumorale e successive mutazioni genetiche che rendono GBM resistente ai farmaci (Segerman et al., 2016). Sono pertanto necessari nuovi approcci per lo sviluppo di trattamenti efficaci per valutare la risposta farmacologica delle cellule tumorali e migliorare la sopravvivenza del paziente.
Il team dell’Akay Lab dell’Università di Houston (2018) ha sviluppato una tecnologia a basso costo in grado di simulare un ambiente in vivo e coltivare cellule primarie 3D da pazienti GMB utili per testare concentrazioni diverse per ciascun farmaco. La crescita del tumore GBM é infatti caratterizzata da una regione esterna proliferativa, un nucleo ipossico e una vascolarizzazione instabile (Ramirez et al., 2013; Rape et al., 2014).
I metodi convenzionali per testare l’efficacia dei trattamenti antitumorali in vivo sono basati sui dati raccolti su colture cellulari aderenti in 2D. Questo ambiente tuttavia é diverso dal micro habitat tumorale all’interno del corpo poiché non riesce a ricapitolare le complesse interazioni cellula-matrice e cellula-cellula in vivo (Gome-Sjorberg et al., 2007).
Al contrario l’efficacia di coltura cellulare 3D è stata ampiamente testata negli ultimi anni e considerata una valida alternativa ai metodi tradizionali (Fan et al., 2015; Avci et al., 2015). Le tecniche 3D sono state infatti recentemente combinate con metodi di screening e valutazione dei farmaci (Huang et al., 2011).
Le tecniche 3D sono una valida alternativa nella diagnosi del cancro
Per sviluppare alternative terapeutiche al glioblastoma il team di ricerca condotto dal professor Metin Akay (2018) ha fabbricato un chip basato sulla tecnologia microfluidica e ha dimostrato la sua capacità di coltivare sferoidi da una linea cellulare GBM disponibile in commercio (U87).
Utilizzando questa tecnica è stato scoperto come le cellule in coltura formavano sferoidi 3D in soli 7 giorni.
Per ridurre al minimo qualsiasi perdita di campione in vitro il team dell’Abay Lab (2018) ha migliorato il sistema del microchip aggiungendo un ulteriore strato di distribuzione del flusso laminare. In questo modo inoltre viene impedita la fuoriuscita di materiale che si distribuisce uniformemente in tutto il chip per un test farmacologico coerente per ciascun sferoide.
Il gradiente di concentrazione creato dai canali microfluidici multipli ha permesso la somministrazione di due farmaci antitumorali per gli sferoidi U87 a varie concentrazioni.
Per lo studio sono stati infatti selezionati:
- temolozomide (TMZ) agente alchilante che favorisce la metilazione del DNA in corrispondenza di determinate posizioni dei residui di guanina, interferendo con la replicazione DNA e innescando la morte cellulare (Perry, 2017). E’ una delle opzioni di trattamento più comuni insieme alla radioterapia
- bevacizumab (BEV) un anticorpo monoclonale che agisce come inibitore dell’angiogenesi in vivo.
Il chip é stato raffinato per prevenire la diffusione di piccole molecole di farmaco in altre regioni eliminando così il potenziale di interferenza tra i canali.
Metin Akay, professore di ingegneria e presidente di dipartimento, ha dichiarato inoltre:
“Il nuovo chip genera sferoidi o cluster di tumore e fornisce valutazioni su larga scala della risposta delle cellule tumorali GBM a varie concentrazioni e combinazioni di farmaci. La piattaforma potrebbe ottimizzare l’uso di campioni di tumori rari provenienti da pazienti GBM e fornire informazioni sulla crescita del tumore. Aiuta inoltre ad approfondire le risposte alle terapie farmacologiche”.
Il risultato della somministrazione del farmaco ha tuttavia rivelato diverse risposte nei pazienti testati nonostante la combinazione farmacologica fosse più efficace di quella singolare.
La variabilità da paziente a paziente non sorprende perché era già sta ben documentata in letteratura (Akay et al., 2018). E’ stato dimostrato inoltre che l’effetto di TMZ era più forte rispetto al BEV.
In conclusione la ricerca dell’Università di Houston ha rivelato che la combinazione dei farmaci antitumorali ha effetti sinergici nell’inibizione della formazione degli sferoidi grazie all’utilizzo del chip. E’ infatti una tecnica che consente lo screening di farmaci su larga scala in modo economico ed efficace. La ricerca futura dovrebbe approfondire l’utilizzo della piattaforma 3D nel campo dell’ingegneria tissutale. La capacità del microchip di analizzare la delicatezza genetica delle cellule tumorali primarie coltivate lo rende uno strumento importante non solo per il trattamento del glioblastoma ma anche nei casi di cancro al seno e alle ovaie.
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Fonti:
Avci, N. G., Fan, Y., Dragomir, A., Akay, Y. M. & Akay, M. Investigating the Infuence of HUVECs in the Formation of Glioblastoma Spheroids in High-Troughput Tree-Dimensional Microwells. IEEE Transactions on NanoBioscience 14(7), 790–796, https://doi. org/10.1109/tnb.2015.2477818 (2015)
Perry, J. Radiation plus Temozolomide in Patients with Glioblastoma. New England Journal of Medicine 376(22), 2195–2197, https:// doi.org/10.1056/nejmc1704726 (2017).
Siegel, R. L., Miller, K. D. & Jemal, A. Cancer statistics, 2017. CA: A Cancer Journal for Clinicians 67(1), 7–30, https://doi.org/10.3322/ caac.21387 (2017)
University of Houston. "Improved brain chip for precision medicine: Device chooses right combo of cancer drugs in record time." ScienceDaily. ScienceDaily, 16 January 2020.